TACE 聯合CIK 治療晚期肝癌患者療效評價

董 靜，陳照林，陳 曦，劉 波

【摘要】目的 探討采用經肝動脈栓塞化療術（TACE）聯合應用細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）治療晚期肝癌患者的臨床療效。方法 我科 2012 年 1 月～2013 年 12 月住院的原發性肝癌患者 60 例，被隨機分為兩組。30 例患者在TACE 治療基礎上給予CIK 治療，另 30 例患者僅接受TACE 治療。取患者自體外周血或健康產婦分娩臍血行CIK 培養。在 TACE 治療 10～15  d 后給予 CIK 細胞懸液（含 1.0×109  個細胞）外周靜脈輸注，連續或隔日輸注 1次，共 3 次。結果 在治療 6 m 時，聯合組血清甲胎蛋白水平為 （87.27±29.45） ng/ml，顯著低于 TACE 組[（158.78±99.09） ng/ml，P＜0.05]；聯合組腫瘤大小為（4.37±1.78）cm，也顯著小于 TACE 組[（5.48±1.61）cm，P＜0.05]；治療后 3  m、6  m 和 9  m 行影像學檢查，聯合組病灶無增多、增大，TACE 組在治療 3  m 后有 4 例出現肝內病灶增大；聯合組 2  a 生存率為 53.3%，顯著高于 TACE 組的 33.3%（P＜0.05）。結論    TACE 聯合 CIK 治療晚期肝癌患者有一定的效果，患者耐受性良好，無嚴重不良反應，能明顯提高患者生存率。

【關鍵詞】 原發性肝癌；肝動脈栓塞化療；細胞因子誘導的殺傷細胞；治療

對于中晚期患者，臨床醫生更加關注肝動脈栓塞 化 療 （transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 和細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine- in-duced  killer，CIK） 治療或聯合治療等控制肝癌病程[1~5]。我們在中國臨床實驗注冊中心注冊了一項TACE 聯合 CIK 細胞治療肝癌的臨床研究（ChiC- TR- ONC- 12002101），現將臨床療效報道如下。

1資料與方法

1.1  研究對象 我院 2012 年 1 月～2013 年 12 月診治的晚期肝癌患者 60 例，女性 8 例，男性 52 例； 年齡 32～68 歲（52.2±15.1 歲）。符合衛生部 2011年頒發的《原發性肝癌診療規范》的診斷標準[6]。肝功能 Child- Pugh 評分 A 級或 B 級，無腹水，無遠處轉移，無門脈癌栓，預計生存時間≥6 個月，無外科手術切除指征或患者拒絕手術。排除存在嚴重感染、患有嚴重心、肺、腎、造血及代謝系統疾病、入院時即伴有循環功能衰竭、肝內巨塊狀、彌漫型肝癌， 排除存在對化療藥物和 TACE 治療禁忌證或對生物制品過敏者。30 例患者接受 TACE 聯合 CIK 治療，另 30 例僅接受 TACE 治療。治療前，兩組患者年齡、性別、腫瘤數目、直徑、血管侵犯等基礎資料差異均無統計學意義（P>0.05）。本研究經本院醫學倫理委員會批準，所有受試者簽署知情同意書。

1.2藥物、儀器與試劑 IL- 1、IL- 4 （Peprotech 公司）；1640 *培養基（Hyclone 公司）、胎牛血清（杭州四季青）；MTT （Gibco 公司）；淋巴細胞分離液（天津灝洋生物科技有限公司）；抗 CD3- FITC／抗CD56- PE 及同亞型對照抗體（美國貝克曼公司）；流式細胞儀和相應軟件購自貝克曼公司。

1.3CIK 細胞的分離、純化和培養 取患者自體外周血或臍血行 CIK 培養。臍血采自我院婦產科健康剖宮產足月胎兒，經家屬同意簽署捐獻同意書。送我院細胞中心實驗室進行培養，采用 Ficoll 兩步分離法分離出臍血單個核細胞，用含血清培養基調整細胞數為 1～5×106/ml，在 37℃、5%CO2 培養箱中培養，于培養的第 1 d 加入終濃度為 1000U/ml 的IFN- γ（上海滬鼎生物科技有限公司）；第 2 d 加入終濃度為 100 ng/ml 抗 CD3 單克隆抗體【妙通（上海）生物科技有限公司】、1000 U/ ml 的 IL- 2（上海常斤生物科技有限公司），而后每隔 1～2 d 加入新鮮的含 1000U/ml 的 IL- 2 *培養液，并調整細胞數為 1～5×106/ml，繼續培養、傳代，定期補充抗

CD3 和IL- 2。使用流式細胞儀檢測細胞 CD 抗原的表達情況。同時取培養上清行乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV 和梅毒感染標志物檢測，行細菌培養、真菌培養，檢測抗支原體 - IgG 和內毒素水平。

1.4TACE 術 采用改良的 Seldinger 技術在局部麻醉下經皮行右側股動脈穿刺插管，在數字減影血管造影（digital  subtraction  angiography，DSA）引導下，至腹腔動脈主干，再進入至肝固有動脈或其動脈分支，行肝動脈造影。明確靶血管后，將微導管超選擇插入腫瘤的血液供應動脈，注入順鉑（DDP）30～60mg、5-  氟尿嘧啶（5- Fu）750～1  000  mg，表柔比星30～50 mg 與超液化碘油 10～20 ml  充分混合成的乳劑，緩緩注入，然后用 1～2 mm 明膠海綿栓塞供血動脈。

1.5CIK 治療 所有 60 例患者均接受 2 次以上TACE 治療，平均間斷 6～10 w。聯合組 30 例患者在此基礎上接受 CIK 細胞治療，即在 TACE 治療10～15 d 后給予 CIK 細胞懸液（含 1.0×109 個細胞）外周靜脈輸注，連續或隔日輸注 1 次，共 3 次。

1.6檢測和檢查 采用 ELISA  法檢測肝炎病毒標記物（上海科華生物工程有限公司）；使用日立 7600 全自動生化分析儀和上海長征醫學科學有限公司提供的試劑檢測血生化指標； 采用美國雅培i-2000SR 化學發光分析儀及其配套試劑盒檢測腫瘤標記物；常規檢測凝血功能指標和甲胎蛋白。常規行肝臟增強 CT 掃描 （德國西門子雙源 CT SOMATOM  Definition，碘氟醇造影劑為江蘇恒瑞醫藥股份有限公司提供）。

1.7統計方法  應用 SPSS 17.0 軟件進行統計學處理，組間發生率的差異比較采用 x2 檢驗，兩組間生化指標和腫瘤大小的計量資料以（x±s）表示，采用不成對資料的 t 檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

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